Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Фобос

Торговое название

Фобос

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 150 мг и 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 50 мг, 150 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

оболочка: желатин, синий патентованный V (Е131),хинолиновый желтый (Е104),железа (III) оксид красный (Е172),титана диоксид (Е171),железа (III) оксид желтый (Е172) (для дозировки 50 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 150 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 200 мг).

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом и крышечкой темно-зеленого цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №1, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 200 мг).

Содержимое капсул - белый гомогенный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном или пероральном введении.

Абсорбция

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания),биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (Сmax) после приема внутрь, натощак 150 мг – 0,5-1,5 часа. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связь с белками 11-12 %. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое кожи достигаются концентрации, превышающие сывороточные (селективное накопление). При приеме дозы 50 мг один раз в день, концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. После приема внутрь 150 мг на 7 день, концентрация в роговом слое дермы составляет 23,4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Концентрация в здоровых ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г, в пораженных ногтях - 1,8 мкг/г.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении радиоактивной дозы, только 11% выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 изоферментов, также он является ингибитором изофермента CYP2C19.

Элиминация

Период полувыведения (Т1/2) – 30 часов. Выводится преимущественно почками, 80% в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 часов, концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.

Длительный период полувыведения дает возможность принимать однократную дозу при лечении вагинального кандидоза и принимать препарат один раз в день или один раз в неделю при лечении по другим показаниям.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <20 мл / мин) период полувыведения удлиняется с 30 до 98 часов, следовательно, снижения дозы не требуется. Флуконазол удаляется с помощью гемодиализа и в меньшей степени перитонеального диализа. Через три часа сеанса гемодиализа, около 50% флуконазола выводится из крови.

Фармакокинетика у пожилых (от 65 лет и старше)

Приём одной пероральной дозы флуконазола - 50 мг. Cmax флуконазола составляла 1,54 мкг/мл в течение 1,3 ч после приема дозы. Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний конечный период полувыведения составил 46,2 часов. Совместное назначение с диуретиками существенно не изменяет AUC или Cmax флуконазола, кроме того, клиренс креатинина составлял 74 мл/мин, процент выведения неизмененного лекарственного препарата с мочой (0-24 часа, 22%). Почечный клиренс флуконазола у пожилых людей (0,124 мл/мин/кг),как правило, ниже, чем у более молодых. Таким образом, изменение скорости выведения флуконазола у пожилых, видимо связано с ухудшением почечной функции.

Фармакодинамика

Флуконазол является триазолом противогрибкового агента. Угнетает активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого повышается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.

Флуконазол в дозе 50 мг в день, при приеме до 28 дней не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероида у женщин фертильного возраста. Флуконазол в дозе от 200 мг до 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или стимулированную АКТГ реакцию у здоровых мужчин. Взаимодействия с антипирином показывают, что одна или несколько доз флуконазола 50 мг не влияет на его метаболизм.

Изучение чувствительности в лабораторных условиях

В пробирке, флуконазол показывает противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. Albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata показывает широкий диапазон чувствительности в то время как С. krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность в лабораторных условиях против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides Brasiliensis.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая зависимость

Существует взаимосвязь между значениями максимальной подавляющей концентрации и эффективностью против экспериментальных микозов из группы Candida SPP. Существует линейная зависимость (почти 1:1) между AUC и дозой флуконазола. Существует также прямая, хотя несовершенная связь между AUC/дозой и успешным клиническим ответом при лечении орального кандидоза и в меньшей степени при кандидемии (менее характерна она для инфекций, вызванных штаммами с высокой максимальной подавляющей концентрации флуконазола).

Механизмы резистентности

Кандида SPP имеет целый ряд механизмов резистентности к азолу противогрибковых препаратов. Грибковые штаммы, приобрели один или несколько механизмов устойчивости и как известно, обладают высокой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу, которая отрицательно сказывается на эффективности в клинических и естественных условиях.

Имеются сообщения о суперинфекции другими (не C. Albicans) видами Candida, которые часто являются не восприимчивыми к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Показания к применению

Фобос показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

-        криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (в т.ч. легких, кожи),как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у ВИЧ-инфицированных больных),при трансплантации органов;

-        генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;

-        кандидоз слизистых оболочек в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов),пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кандидозы кожи;

-        генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий);

-        кандидозный баланит (когда местная терапия не эффективна); 

-        микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции;

-        глубокие эндемические микозы, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Фобос показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

-         рецедива криптококковой инфекции у больных с высоким риском его развития (в т.ч. у ВИЧ-инфицированных больных);

-         рецидива кандидоза орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся в группе высокого риска возникновения рецидива;

-         снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 или более случаев в год);

-         профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии. 

Способ применения и дозы

Препарат Фобос применяется у взрослых, капсулы следует принимать внутрь (проглатывать целиком),не зависимо от приема пищи.

При выборе дозы необходимо учитывать вид и тяжесть грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих приема многократных доз следует продолжать до тех пор, когда можно будет сделать заключение (на основании клинических данных или показателей лабораторных исследований),что активность грибковой инфекции снизилась. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву заболевания.

Взрослые

Показания к применению

Способ применения и дозы

Длительность лечения

Криптококкоз

Лечение криптококкового менингита

Нагрузочная доза: 400 мг в 1-й день.

В последующие дни: по 200 - 400 мг в день

Обычно 6 - 8 недель.

При угрожающих жизни заболеваниях, суточная доза может быть увеличена до 800 мг

Поддерживающая терапия пациентов с высоким риском рецидива криптококкового менингита (для предотвращения рецидивов).

200 мг в день

Длительно, суточная доза 200 мг

Кокцидиоидомикоз

200 - 400 мг в день

От 11 до 24 месяцев или более длительно, в зависимости от состояния больного, для некоторых инфекций и особенно для менингита могут быть показаны дозы до 800 мг в день

Инвазивный кандидоз

Нагрузочная доза: 800 мг в 1-й день.

В последующие дни: по 400 мг в день

Рекомендуемая продолжительность терапии при кандидемии -  2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистых оболочек

Орофаринге-альный

кандидоз

Нагрузочная доза: 200 мг до 400 мг в 1-й день

В последующие дни: от 100 мг до 200 мг в день

От 7 до 21 дня (до наступления ремиссии кандидоза ротоглотки).

Более длительно можно применять у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом

Кандидоз пищевода

Нагрузочная доза: 200 мг до 400 мг в 1-й день

В последующие дни: от 100 мг до 200 мг в день

От 14 до 30 дней (до наступления ремиссии кандидоза пищевода).

Более длительно может применяться у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом

Кандидурия

От 200 мг до 400 мг в день

От 7 до 21 дня. Более длительно можно применять у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом

Хронический атрофический кандидоз

50 мг в день

14 дней

Хронический кандидоз кожи и слизистых

От 50 мг до 100 мг в день

До 28 дней. Длительность лечения зависит от тяжести заболевания или исходной иммунной сопротивляемости к инфекции

Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у пациентов, инфицированных ВИЧ, которые имеют высокий риск развития рецидивов

Орофаринге-альный кандидоз

От 100 мг до 200 мг в день или по 200 мг 3 раза в неделю

Для пациентов с хроническим иммунодефицитом длительность лечения определяет лечащий врач

Кандидоз пищевода

От 100 мг до 200 мг в день или по 200 мг 3 раза в неделю

Для пациентов с хроническим иммунодефицитом длительность лечения определяет лечащий врач

Генитальный кандидоз

Острый вагинальный кандидоз

Кандидозный баланит

150мг

Разовая доза

Лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 и более эпизодов в год).

По 150 мг каждый третий день в общей сложности 3 дозы (дни 1, 4 и 7),затем поддерживающая доза: по 150 мг один раз в неделю 

Длительность приема: 6 месяцев.

Дерматомикоз

Стопа атлета

Дерматомикоза

Опоясывающий лишай (дерматомикоз)

Кандидозная инфекция

По 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день

От 2 до 4 недель, для лечения стопы атлета может потребоваться до 6 недель

Опоясывающий лишай

От 300 мг до 400 мг один раз в неделю

От 1 до 3 недель

По 50 мг один раз в день

От 2 до 4 недель

Опоясывающий лишай (онихомикоз)

По 150 мг один раз в неделю

Лечение следует продолжать до тех пор, пока зараженный ноготь не заменится новым. Отрастания ногтей на руках обычно требует от 3 до 6 месяцев, на ногах от 6 до 12 месяцев. Темпы роста могут варьироваться в широких пределах (это зависит от человека, его возраста). После успешного лечения длительных хронических инфекций, иногда ногти остаются обезображенными.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией

От 200 мг до 400 мг

Лечение следует начинать за несколько дней до предполагаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после восстановления количества нейтрофилов (когда их количество поднимается выше 1000 клеток на мм3).

Пожилые пациенты

Дозировка должна быть скорректирована с учетом функции почек (смотрите раздел «Нарушение функции почек").

Почечная недостаточность

Корректировка однократной дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которым необходимо многократно принимать препарат Фобос, выбирается начальная доза от 50 мг до 400 мг, исходя из рекомендуемой суточной дозы для данного показания. После приема начальной нагрузочной дозы, суточная доза для дальнейшего применения (определяется в соответствии с показанием) и должна при необходимости корректироваться в соответствии с клиренсом креатинина, см. таблицу ниже.

Клиренс креатинина (мл/мин)

Процент от рекомендуемой дозы

>50

100%

≤50 (без диализа)

50%

Регулярный диализ

100% после каждого сеанса диализа

Пациенты, получающие регулярный диализ должны получать 100% от рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа; но в не диализные дни, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому препарат Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени.

Побочные действия

Наиболее часто (> 1/10) сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение в крови аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, сыпь.

Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения флуконазолом со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000),не известно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Часто (от ≥1/100 до ≤1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея

-повышения уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня   аминотрансфераз (АЛТ и АСТ),анемия

- сыпь

Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)

- малокровие

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, запор, метеоризм, сухость во рту, снижение аппетита

- холестаз, желтуха, повышения уровня билирубина

-зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь),токсидермия, крапивница, повышение потоотделение,

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейропатия, тромбоцитопения

- анафилаксия

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, трепетание/мерцание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

-гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

У больных СПИДом или злокачественными новообразованиями при лечении флуконазолом и похожими препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с применением лекарственного препарата не установлена.

Противопоказания     

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Фобоса в дозе 400 мг/сутки и более;

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредствам фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин;

- наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

- беременность и период лактации;

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия

Противопоказано одновременное применение с нижеперечисленными лекарственными препаратами

Амиодарон: одновременное применение с амиодароном может привести к замедлению метаболизма амиодарона и вызывать удлинение интервала QT. Одновременное применение препарата Фобос и амиодарона противопоказано (см раздел «Особые указания»).

Цизаприд: поступали сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях, включая удлинение интервала QT у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и цизаприд. Одновременное применение флуконазола в суточной дозе 200 мг и цизаприда по 20 мг четыре раза в день вызывает значительное увеличение концентрации в плазме цизаприда и удлинение интервала QT. Сопутствующее лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.

Терфенадин: у пациентов, получающих азолы имидазола в сочетании с терфенадином развивались серьезные сердечные аритмии, связанные с удлинением интервала QTc. В одном исследовании с применением суточной дозы флуконазола 200 мг не отмечалось удлинения интервала QTc. В другом исследовании с использованием суточной дозы флуконазола 400 мг и 800 мг было выявлено, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более, при одновременном приеме, значительно повышает уровень в плазме крови терфенадина. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Применение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день совместно с терфенадином следует тщательно контролировать.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола, а повышение концентрации в плазме крови астемизола может привести к удлинению интервала QT и редко к появлению жизнеугрожающей аритмии. Совместное применение препарата Фобос и астемизола противопоказано.

Пимозид: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, сопутствующее применение препарата Фобос с пимозидом может привести к замедлению метаболизма пимозида. Повышение концентрации Пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких проявлениях к жизнеугрожающей аритмии, в связи с чем совместное применение препарата Фобос и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в лабораторных условиях, одновременное применение препарата флуконазола с хинидином может привести к замедлению метаболизма хинидина, что в свою очередь может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях к проявлению аритмии. Одновременное применение препарата Фобос и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетание/мерцание желудочков) и как следствие привести к внезапной смерти от остановки сердца. Совместное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендовано одновременное применение следующих лекарственных препаратов

Галофантрин: флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за угнетающего эффекта на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола (препарата Фобос) и галофантрина может повысить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетания/мерцания) и как следствие внезапной смерти от остановки сердца. Такого сочетания следует избегать.

Одновременное применение лекарственных препаратов, требующее соблюдение мер предосторожности и при необходимости корректировки дозы препарата Фобос

Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и флуконазола повышает на 40% концентрацию флуконазола в плазме, однако это повышение не требует изменения дозировки препарата Фобос у пациентов, получающих одновременно диуретики.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) на 25% и к 20% снижению периода полувыведения флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, может потребоваться увеличение дозы препарата Фобос.

Взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела после пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола (препарата Фобос).

Влияние препарата Фобос на другие лекарственные препараты

Флуконазол  является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4, кроме того он также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения  плазменных концентраций других препаратов, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с препаратом Фобос, поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а  за пациентами необходим тщательный контроль. Из-за длительного периода полувыведения угнетающее действие препарата флуконазола на ферментные системы сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения его приема.

Альфентанил: при одновременной терапии с препаратом Фобос наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является угнетение флуконазолом фермента CYP3A4, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через неделю после начала лечения. При необходимости, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

Амфотерицин B: при применении совместно флуконазола с амфотерицином В у пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом возможны следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. Albicans; никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение результатов точно не известно.

Антикоагулянты: флуконазол при одновременном применении с варфарином вызывает удлинение протромбинового времени на 12%. Как и при применении других азольных противогрибковых препаратов, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематом, кровотечений из носа, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены),связанных с удлинением протромбинового времени у больных, получавших флуконазол одновременно с  варфарином, поэтому больным, принимающим  антикоагулянты кумаринового ряда необходим тщательный контроль протромбинового времени (может также потребоваться коррекция дозы варфарина).

Бензодиазепины (короткого действия),т.е. мидазолам, триазолам: после перорального приема мидазолама, флуконазол вызывал существенное повышение концентрации мидазолама, проявляющееся в виде психомоторных эффектов. Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и 7,5 мг мидазолама повышает AUC мидазолама в 3,7 раза, а его период полураспада в 2,2 раза. При приеме флуконазола в ежедневной дозе 200 мг одновременно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг, AUC триазолама повышался в 4,4 раза, а период полувыведения в 2,3 раза. Потенцирование и удлинение эффекта триазолама наблюдалось при его одновременном лечении с флуконазолом. При одновременном применении бензодиазепинов пациентами, получающими флуконазол, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов, пациенты должны находиться под надлежащим контролем.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает на 30% концентрацию последнего в сыворотке крови. В связи с этим существует риск развития карбамазепиновой токсичности и может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов, поэтому в период лечения рекомендуется частый мониторинг побочного действия препаратов.

Целекоксиб: при одновременной терапии препаратом Фобос (200 мг в сутки) и целекоксибом в дозе 200 мг, отмечалось повышение Cmax целекоксиба на 68 %, AUC на 134%. Учитывая это, при одновременном применении препарата Фобос с целекоксибом, может потребоваться уменьшение в 2 раза дозы целекоксиба.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эта комбинация может быть использована только при строгом контроле уровней   билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: отмечался один смертельный случай от интоксикации фентанилом из-за возможного развития взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания, это следует учитывать и тщательно следить за пациентом для своевременного выявления признаков угнетения дыхания, может также потребоваться корректировка дозировки фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): в случае одновременного применения флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы (аторвастатин, симвастатин) метаболизирующихся посредством CYP3A4, или CYP2C9 (флувастатин),повышается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза).  Если одновременная терапия этими препаратами необходима, пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если отмечается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус и др.)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина. При одновременной терапии флуконазолом в дозе 200 мг в день и циклоспорина (2,7 мг/кг/сут) отмечалось 1,8-кратное увеличение AUC циклоспорина. Такое сочетание может применяться только в случае снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации в плазме крови.

Эверолимус: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в лабораторных условиях, флуконазол может повышать сывороточные концентрации эверолимуса путем угнетения CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем угнетения метаболизма сиролимуса с участием ферментных систем CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может применяться, если проводится коррекция дозы сиролимуса в зависимости от показателей эффекта/концентрации.

Такролимус: за счет ингибирования метаболизма с участием CYP3A4 в кишечнике, флуконазол может до 5 раз повышать концентрацию перорального принятого такролимуса в сыворотке крови. В тех случаях, когда такролимус вводится внутривенно, существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось (повышенные уровни такролимуса связаны с проявлениями его нефротоксичности). Дозу перорально вводимого такролимуса, в зависимости от его концентрации в крови, необходимо уменьшать.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74),отвечающего за антагонизм к рецепторам ангиотензина II, поэтому пациентам в период лечения необходимо постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: флуконазол повышает концентрацию метадона в сыворотке крови, поэтому может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом (в сравнении с монотерапией флурбипрофеном). Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] были повышены на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с  рацемической смесью  ибупрофена (400 мг),в сравнении с монотерапией ибупрофеном.

Фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мело